Нуклеофозмин

• Разделы:
  • Внутриклеточная локализация
  • Действие на клеточном уровне
  • Физиологические функции
  • Клиническое значение
  • Примечания
  • Литература

Локус: 5q35.1

Нуклеофозми́н (англ. Nucleophosmin, также известен как нуматри́н, NPM1, NPM, NO38, я́дрышковый фосфопротеи́н B23) — ядрышковый белок, у человека кодируется геном NPM1, локализованном на 5-ой хромосоме. Нуклеофозмин перемещается между ядром и цитоплазмой и действует как многофункциональный шаперон нуклеиновых кислот, принимающий участие в таких процессах, как биогенез рибосом, ремоделирование хроматина, регуляция митоза, поддержание стабильности генома, репарация ДНК и транскрипция. Нарушения в работе нуклеофозмина могут приводить к развитию злокачественных новообразований и других заболеваний, в частности, мутации, затрагивающие его ген, приводят к развитию острого миелоидного лейкоза[1][2].

Нуклеофозмин (ядрышковый фосфопротеин B23, нуматрин)
Структура из PDB.
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB Список идентификаторов PDB 2LLH, 2P1B, 2VXD
Идентификаторы
Символ	NPM1 ; B23; NPM
Внешние ID	OMIM: 164040 MGI: 3647121 HomoloGene: 81697 ChEMBL: 5178 GeneCards: NPM1 Gene
Генная онтология Функция • коактиватор транскрипции • связывание с РНК • ингибитор протеинкиназ • связывание с белками • связывание с проеинкиназами • связывание с белком Tat • связывание с гистонами • гомодимеризация белков • связывание с большой рибосомной субъединицей • связывание с малой рибосомной субъединицей • связывание с поли(А)-РНК • гетеродимеризация белков • связывание с NF-κB • связывание с неуложенными белками Компонент клетки • ядро • нуклеоплазма • ядрышко • цитоплазма • центросома • цитозоль • фокальная адгезия • мембрана • рибонуклеопротеиновый комплекс • центросома в полюсе веретена деления Биологический процесс • репарация ДНК • сборка нуклеосом • внутриклеточный транспорт белков • ядерноцитоплазматический транспорт • ответ на стресс • цикл центросом • передача сигнала • клеточное старение • локализация белков • отрицательная регуляция пролиферации клеток • отрицательная регуляция удвоения центросом • вирусные жизненные циклы • регуляция эндодезоксирибонуклеазной активности • сборка CENP-A-содержащих нуклеосом • сборка рибосом • отрицательная регуляция апоптоза • отрицательная регуляция активности протеинкиназ через регуляцию фосфорилирования белков • положительная регуляция трансляции • регуляция репликации центриолей • положительная регуляция активности NF-κB • олигомеризация белков • регуляция эндорибонуклеазной активности • регуляция фосфорилирования eIF2-α • отрицательная регуляция активности циклин-зависимых протеинкиназ Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид	Человек	Мышь
Entrez	4869	18148
Ensembl	ENSG00000181163	ENSMUSG00000057113
UniProt	P06748	Q61937
RefSeq (мРНК)	NM_001037738	NM_001252260
RefSeq (белок)	NP_001032827	NP_001239189
Локус (UCSC)	Chr 5: 171.39 – 171.41 Mb	Chr 11: 33.15 – 33.16 Mb
Поиск в PubMed	[1]	[2]

Содержание

• 1 Структура
  • 1.1 Ген и изоформы
  • 1.2 Доменная организация
  • 1.3 Посттрансляционные модификации
• 2 Внутриклеточная локализация
• 3 Действие на клеточном уровне
  • 3.1 Шаперон гистонов и рибосом
  • 3.2 Репликация, транскрипция и репарация ДНК
  • 3.3 Сумоилирование
  • 3.4 Митоз
  • 3.5 Апоптоз
  • 3.6 Другие функции
• 4 Физиологические функции
• 5 Клиническое значение
• 6 Примечания
• 7 Литература

Структура

Ген и изоформы

У человека ген NPM1 располагается на 5-ой хромосоме в локусе 5q35.1 и содержит 12 экзонов. Известно более дюжины псевдогенов этого гена[2]. Человеческий нуклеофозмин (основная изоформа) состоит из одной полипептидной цепи длиной 294 аминокислотных остатка и имеет массу 32 575 дальтон[3]. Нуклеофозмин высококонсервативен среди таких организмов, как человек, грызуны, куры и рыбы. Известны три изоформы нуклеофозмина: полноразмерная NPM1.1, NPM1.2, образующаяся в результате альтернативного сплайсинга, и NPM1.3. мРНК NPM1.2 и NPM1.1 отличаются по 3′-концевому экзону, причём NPM1.2 короче основной изоформы (состоит из 259 аминокислотных остатков). О функциях и особенностях экспрессии недавно описанной изоформы NPM1.3 известно мало, однако установлено, что у неё отсутствует внутренний участок в С-концевом домен[1].

Доменная организация

Нуклеофозмин относится к семейству белковых шаперонов гистонов типа нуклеоплазмина (NPM-белков), к которому, кроме него, принадлежат ещё два белка (NPM2 и NPM3[en]). Эти белки обнаружены у млекопитающих, рыб, птиц, мух, но не бактерий и дрожжей. Отличительной чертой NPM-белков является наличие консервативного N-концевого домена олигомеризации. Эти белки функционируют как пентамеры[en] и могут собираться в декамеры при расположении двух пентамеров друг над другом с образованием структуры, напоминающей сэндвич. Считается, что в таком виде они способны связываться с гистонами. Показано, что для сборки пентамеров дисульфидные связи, образуемые остатками цистеина, не играют существенной роли[1]. В 2014 году было показано, что N-концевой домен олигомеризации проявляет структурный полиморфизм при переходе между разными конформационными состояниями NPM1: от высокоупорядоченного пентамера до неупорядоченного мономера. Равновесие между мономерной и пентамерной формами NPM1 регулируется его фосфорилированием и связыванием с другими белками. Так, фосфорилирование смещает равновесие в сторону мономеров[4].

NPM1 содержит участки необходимые для олигомеризации, шаперонной активности, связывания с нуклеиновыми кислотами, а также ядерной локализации. Функционированию NPM1 как шаперона вполне соответствует чрезвычайная термическая и химическая стабильность его N-концевого домена[5]. Первые 15 аминокислот составляют участок, обогащённый метионином, однако функциональное значение этого участка неизвестно. Возможно, он нужен для усиления инициации трансляции, поскольку метиониновые кодоны входят в хорошие последовательности Козак. Хотя этот богатый метионином участок не является необходимой частью гидрофобного ядра[en] белка, он может оказывать влияние на его конформацию. NPM1 содержит три участка, обогащённых отрицательно заряженными (кислыми) аминокислотными остатками (А1, А2 и А3). Возможно, кислые участки играют роль в нейтрализации заряда белка. Кор NPM1, содержащий А1, может в одиночку слабо связываться с гистонами Н3[en] и Н4[en], однако для связывания с гистонами Н2A[en] и Н2B[en] необходимы кислые участки А2 и А3 (их отрицательный заряд имитирует отрицательный заряд сахарофосфатного остова ДНК и РНК). С-концевой домен NPM1 содержит группы положительно заряженных (основных) аминокислот, за которыми следует участок, обогащённый аминокислотами с ароматическими радикалами. Этот участок участвует в связывании с нуклеиновыми кислотами, связывании с АТР, переносе гистонов, обладает рибонуклеазной активностью и содержит сигнал ядрышковой локализации (NoLS)[1]. Кроме того, С-концевой домен нуклеофозмина способен специфично распознавать G-квадруплексы в ДНК[6][7].

В 2015 году было показано, что α-спираль Н2 (остатки 264—277) из С-концевого домена нуклеофозмина может формировать токсичные амилоидоподобные агрегаты с фибриллярной β-слоистой структурой при физиологических условиях?![8].

На рисунке ниже представлена схема строения NPM1.

Посттрансляционные модификации

Нуклеофозмин подвергается таким посттрансляционным модификациям, как фосфорилирование, ацетилирование, убиквитинирование и сумоилирование[en]. NPM1 считается ядрышковым фосфопротеином[en]* и может фосфорилироваться несколькими киназами, такими как казеинкиназа 2[en] (CKII), polo-подобная киназа 2 (Plk2), CDK1[en] и комплекс циклин E[en]/CDK2. Фосфорилирование нуклеофозмина оказывает влияние на его активность, олигомеризацию, способность к перемещениям внутри ядра и клетки в целом, а также локализацию в клетке, в частности, фосфорилирование может усиливать его сродство к компонентам рибосомы и, таким образом, влиять на биогенез рибосом. Так, CKII фосфорилирует NPM1 по остатку S125, который находится в одном из кислых участков. Этот участок необходим для работы NPM1 как шаперона, и фосфорилирование по S125 вызывает диссоциацию субстрата от NPM1[9]. Фосфорилирование по этому остатку, помимо того, уменьшает способность NPM1 к внутриклеточным и внутриядерным перемещениям. Фосфорилирование казеинкиназой II усиливает связывание NPM1 с сигналами ядерной локализации (NLS) большого Т-антигена вируса SV40[en] и белка Rev[en] ВИЧ. Конкретные сайты сумоилирования NPM1 точно не установлены, но сумоилирование NPM1 может влиять на его локализацию и стабильность. SENP3[en] может убирать «метку» SUMO с NPM1. Убиквитиновые «метки» с NPM1 удаляет фермент USP36[en], стабилизируя NPM1, в то время как отсутствие USP36 приводит к дефектам в биогенезе рибосом. Интересно, что NPM1 может сам доставлять USP36 в ядрышко путём непосредственного связывания[1]. Ацетилирование NPM1 посредством p300[en] оказывает двойной эффект: оно стимулирует перемещение NPM1 из ядрышка в нуклеоплазму и, помимо этого, необходимо для стимуляции РНК-полимераза II-зависимой транскрипции посредством NPM1. При ВИЧ-инфекции, вызванной ВИЧ-1, уровень ацетилирования NPM1 повышается[10].

Внутриклеточная локализация

NPM1 курсирует между ядром и цитоплазмой и содержит сигналы как ядерного импорта (NLS), так и ядерного экспорта[en] (NES). Перемещение NPM1 между ядром и цитоплазмой необходимо для осуществления некоторых его функций, в частности, для экспорта из ядра рибосомного белка L5[en] и контроля удвоения центросом. NPM1 может доставлять в ядрышко небольшие основные белки. В частности, он может связываться с вирусными и ядрышковыми белками Rev, Rex, Tat[en] и p120[en] и способствовать их локализации в ядрышке. В ядре NPM1 располагается в основном в ядрышке, хотя некоторое его количество присутствует в нуклеоплазме. В ходе митоза он обнаруживается в остатках ядрышка в перихромосомном слое и в области митотического веретена. В ядрышке NPM1 находится в основном в гранулярном компоненте, где созревают прерибосомные частицы, а также на границе плотного фибриллярного компонента[9]. Последовательности и молекулярные механизмы, обеспечивающие ядрышковую локализацию NPM1, не вполне ясны, однако известен ряд ключевых моментов. Так, мутации, разрушающие структуру мономеров и олигомеров, заметно снижают накопление этого белка в ядрышке. Кроме того, показано, что для ядрышковой локализации NPM1 совершенно необходимы два остатка триптофана W288 и W290, которые, предположительно, обеспечивают правильную вторичную структуру для связывания с нуклеиновыми кислотами и тем самым облегчают связывание. Показано, что для ядрышковой локализации и стабильности NPM1 необходимы также два остатка лизина K263 и K267. NMP1 определённо содержит сигнал ядерной локализации, однако имеются разногласия относительно того, какой именно мотив в центральном участке выполняет эту роль. Изоформа NPM1.2 обнаруживается в клетках в небольших количествах, причём в цитоплазме и нуклеоплазме, что свидетельствует в пользу необходимости С-конца для ядрышковой локализации[1]. В настоящее время считается, что механической основой удержания нуклеофозмина в ядрышке является сильное связывание его С-конца с G-квадруплексами в области рДНК[11].

Рассматриваются несколько возможных кандидатов на роль сигнала ядерного экспорта, который у NPM1 располагается в домене олигомеризации. Первый из них — последовательность 42-LSLRTVSL-49, где мутации в положениях L42A и L44A блокируют ядерный экспорт NPM1. Второй мотив — 94-ITPPVVLRL-102, где мутация L102A блокирует не только ядерный экспорт, но и вообще перемещение NPM1 между ядром и цитоплазмой[1].

Большое влияние на внутриклеточную локализацию NPM1 оказывает малая GTPаза Rac1. В клетках, экспрессирующих активную Rac1, NPM1 перемещается из ядра в цитоплазму. Впрочем, NPM1 способен отрицательно регулировать Rac1[12].

Действие на клеточном уровне

Нуклеофозмин имеет множество разнообразных клеточных функций, которые подробно освещены ниже.

Шаперон гистонов и рибосом

NPM1 обладает признаком белковых шаперонов: он связывается с денатурированными белковыми субстратами. В условиях in vitro он препятствует агрегации и тепловой денатурации некоторых белков. NPM1 может связываться с прерибосомными частицами (в частности, 60S[en]) и поэтому может выполнять роль фактора сборки рибосом. В условиях in vitro он способствует разрезанию пре-рРНК и функционирует как эндорибонуклеаза, обеспечивающая созревание транскрипта рРНК. NPM1, кроме того, участвует в осуществлении контроля качества созревающих рРНК[9]. Нокдаун NPM1 при помощи малых интерферирующих РНК нарушает процессинг пре-РНК (в частности, в 28S рРНК?!), а блокирование его перемещения между ядром и цитоплазмой подавляет экспорт рибосомных субъединиц, что приводит к снижению скорости роста клеток. NPM1 может непосредственно взаимодействовать с рядом рибосомных белков, в частности, RPL5, RPS9[en] и RPL23[en]. NPM1 образует комплекс с другим белком своего семейства, NPM3, причём NPM3 негативно регулирует активность NPM1 при биогенезе рибосом. Интересно, что варианты NPM1, лишённые домена связывания с нуклеиновыми кислотами, также подавляют биогенез рибосом подобно NPM3. Таким образом, NPM1 способствует росту и пролиферации клеток, участвуя в нескольких стадиях биогенеза рибосом[1].

В условиях in vitro NPM1 может собирать нуклеосомы и деконденсировать ДНК сперматозоидов, и имеются подтверждения функционирования NPM1 в ядрышке в качестве шаперона гистонов. Любопытно, что in vitro NPM3 подавляет способность NPM1 к сборке нуклеосом[1].

Ядрышковый супрессор опухолей p14ARF[en]/p19Arf (далее ARF) является одним из важнейших белков, с которыми связывается NPM1. Усиленная экспрессия ARF блокирует курсирование NPM1 между ядром и цитоплазмой, усиливает разрушение NPM1 и уменьшает процессинг рРНК 28S. В нормальных условиях NPM1 способствует ядрышковой локализации и стабильности ARF[1].

Репликация, транскрипция и репарация ДНК

NPM1 задействован в процессах репликации, транскрипции, рекомбинации и репарации ДНК. Он может участвовать в ремоделировании хроматина, воздействуя на сборку нуклеосом или регулируя модификации гистонов посредством привлечения ферментов, модифицирующих гистоны[1].

NPM1 связывается с белком ретинобластомы (pRB) и в условиях in vitro стимулирует работу ДНК-полимеразы α, поэтому он может влиять на репликацию ДНК. Кроме того, in vitro NPM1 стимулирует репликацию ДНК аденовируса[1].

NPM1 непосредственно участвует в транскрипции ДНК посредством нескольких механизмов. Во-первых, он связывается с промоторами, с которыми взаимодействует белок c-Myc, и стимулирует транскрипцию, опосредованную РНК-полимеразой II. NPM1 участвует в регуляции кругооборота белка c-Myc и потому может воздействовать на рост и злокачественное перерождение клеток. Во-вторых, NPM1 взаимодействует с HEXIM1[en] — регулятором РНК-полимеразы II и облегчает транскрипцию. В-третьих, NPM1 совместно с ацетилированием коровых гистонов увеличивает темпы трансляции. Ацетилирование NPM1 с образованием ацетилированной формы Ac-NPM1 приводит к разрушению нуклеосом и активации транскрипции. Ac-NPM1 встречается главным образом в нуклеоплазме в связанном с РНК-полимеразой II виде. Однако в ходе митоза NPM1 связывается с GCN5 и подавляет GCN5-опосредованное ацетилирование свободных и мононуклеосомных гистонов. В-четвёртых, NPM1 может выступать как корепрессор или коактиватор транскрипции, связываясь с YY1[en], IRF1, p53, NF-κB и другими транскрипционными факторами. Например, было показано, что NPM1 участвует в транскрипционном ответе на ретиноевую кислоту?! в миелоидных клетках. В ходе дифференцировки, запущенной ретиноевой кислотой, NPM1 образует комплекс с активирующим транскрипционным фактором 2α и функционирует как корепрессор, привлекая деацетилазы гистонов. В-пятых, NPM1 участвует в регуляции транскрипции, опосредованной РНК-полимеразой I[en] и происходящей в ядрышке, и играет критическую роль в опосредовании активации транскрипционного фактора TAF(I)48, регулирующего транскрипцию рДНК. Активность РНК-полимеразы I жёстко регулируется несколькими супрессорами опухолей и онкогенами, в частности, p53 и c-Myc соответственно. Поскольку и c-Myc, и NPM1 связываются с ядрышковым хроматином в области рДНК и могут активировать транскрипцию, опосредованную РНК-полимеразой I, вполне может быть, что сверхэкспрессия NPM1 усиливает синтез рРНК, запущенный c-Myc, подобно тому, как эти два белка активируют транскрипцию промоторов, с которыми работает РНК-полимераза II. Этот процесс имеет важное значение в контексте регуляции клеточного роста и злокачественной трансформации. Для связывания NPM1 с ядрышковым хроматином необходима РНК-связывающая способность NPM1 и непосредственно ядрышковый транскрипционный фактор UBTF?!. Более того, NPM1 способствует ядрышковой локализации терминирующего фактора РНК-полимеразы I TTF-1[en]. Таким образом, NPM1 играет важную роль в транскрипции, опосредованной РНК-полимеразами I и II[1].

Показано, что фосфорилированный NPM1 привлекается к участкам ДНК, повреждённым излучением. Подавление транскрипции рДНК и процессинга рРНК в отсутствие повреждений ДНК вызывает быстрое перемещение ядрышкового белка NPM1 в нуклеоплазму. Интересно, что уровни мРНК и белка NPM1 (а также его способность к связыванию РНК) значительно повышались при повреждениях ДНК, вызванных УФ-излучением. Усиленная экспрессия NPM1 делает клетки более устойчивыми к УФ-индуцированной гибели. По-видимому, NPM1 функционирует как гистоновый шаперон во время или после репарации двуцепочечных разрывов в ДНК[1]. Кроме того, NPM1 регулирует стабильность, активность и накопление в ядрышке белков, осуществляющих эксцизионную репарацию[13].

Сумоилирование

Установлено, что между NPM1, опухолевым супрессором ARF и сумоилированием имеется ряд важных связей. Сумоилирование — это посттрансляционная модификация, которая заключается в ковалентном присоединении небольших белков SUMO к другим белкам, что изменяет их работу в разнообразных клеточных процессах, в том числе апоптозе, внутриклеточном транспорте[en], регуляции транскрипции, стабильности белков и репарации ДНК. Метка SUMO удаляется с белка под действием SUMO-деконъюгирующей протеазы (SENP). SENP3 и SENP5 локализуются в ядрышке и связываются с NPM1, поэтому NPM1 может принимать участие в регуляции пути SUMO. И нокдаун NPM1, и нокдаун ядрышковых белков SENP приводит к схожим дефектам в биогенезе рибосом[1].

Митоз

У мышей, гетерозиготных по Npm1, наблюдались некоторые нарушения митоза, а именно неограниченная репликация центросом и геномная нестабильность. Интересно, что некоторое количество белка NPM1 обнаруживается в районе веретена деления в ходе метафазы. В веретене NPM1 располагается вместе с белком NuMA[en]. Находящийся в веретене NPM1 несколько модифицирован, в частности, фосфорилирован. NPM1 может играть непосредственную роль в удвоении центросом в некоторых клетках. Это подтверждается тем, что NPM1 связывается с неудвоеннными центросомами в ходе интерфазы и покидает их при фосфорилировании комплексом cdk2/циклин E по остатку Thr199, что запускает удвоение центросом. Впрочем, у мышей фосфорилирование NPM1 по остатку Thr198 происходит в ходе всего клеточного цикла[1]. Фосфорилирование по Thr199 увеличивает сродство NPM1 к протеинкиназе ROCK II[en], что, в свою очередь, увеличивает активность ROCK II. Нокдаун ROCK II оказывает подавляющий эффект на удвоение центросом, в то время как постоянная экспрессия активной формы способствовала ей. Кроме того, располагаясь рядом и между двумя центриолями одной неудвоенной центросомы, NPM1 соседствует с белком Crm1[en]*, который принимает участие в регуляции удвоения центросом и сборки веретена деления. Подавление работы Crm1 приводило к увеличению содержания циклина Е в центросоме, диссоциацию NPM1 и начало дупликации центросомы. Кроме того, NPM1 связывается с митотическими центросомами и, по-видимому, через взаимодействие с комплексом Ran[en]-Crm1 подавляет их повторное удвоение. После фосфорилирования cdk2 NPM1 покидает митотические центросомы[9].

Показано, что NPM1 связывается с центромерным белком CENPA[en], который замещает гистон Н3 в области центромер. Поэтому NPM1 может играть роль в поддержании стабильности центромер. В быстрорастущих клетках HeLa недостаток NPM1 приводил к остановке митоза из-за непрохождения контрольной точки[en] веретена деления и активации p53. Эти клетки демонстрировали дефекты в формировании митотического веретена и удвоении центросом[1].

Апоптоз

NPM1 способствует выживанию клетки, будучи связанным с сигнальными путями PI3-K/Akt и MAPK/ERK. В общем случае NPM1 отрицательно регулируется при апоптозе и дифференцировке клеток. Он взаимодействует со многими важными регуляторами апоптоза — Bax[en], PARP1[en] и PARP2[en], фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат[en] (PI(3,4,5)P3) и GAGE[1]. После облучения ультрафиолетом NPM1 кратковременно взаимодействует с Mdm2[en], в результате чего Mdm2 неспособен разрушать p53 и предотвращать апоптоз[14]. NPM1 может взаимодействовать с CAD[en] — активируемой каспазами ДНКазой, которая вносит двуцепочечные разрывы в ДНК и приводит к её фрагментации[en] в ходе апоптоза — в отсутствие ингибитора этого белка, ICAD?!, и, таким образом, предотвращает фрагментацию ДНК. Однако антиапоптотическое действие NPM1 зависит от связывания с PI(3,4,5)P3 и АТР: в отсутствие связывания с этими соединениями при апоптозе NPM1 перемещается в нуклеоплазму, где становится нестабильными и впоследствии может быть разрезан каспазой 3?! и разрушен в протеасоме[9].

В 2015 году было установлено, что NPM1 (а также PARP1) может взаимодействовать с длинной некодирующей РНК?! Lnc_bc060912, причём через взаимодействие с этими белками Lnc_bc060912 подавляет апоптоз[15].

Другие функции

Показано, что NPM1 может играть роль в регуляции стабильности и сплайсинга мРНК. Он может выступать в роли ядерного рецептора[en] PIP3, и комплекс PIP3-NPM1 опосредует антиапоптотическое действие неврального фактора роста (NGF), подавляя ДНКазу, активированную каспазами. Список белков, с которыми взаимодействует NPM1, и соответствующих функций приводится в таблице ниже[1].

Физиологические функции

Нокаут Npm1 у мышей приводит к неограниченной дупликации центросом, геномной нестабильности и нарушениям в биогенезе рибосом. Мыши Npm1−/− характеризуются нарушенным органогенезом, в частности, передний мозг не развивается должным образом. Такие мыши погибают на эмбриональном этапе в результате анемии, которая является следствием значительных нарушений гемопоэза. Впрочем, мышиные эмбриональные фибробласты, лишённые и p53, и Npm1, жизнеспособны и способны к пролиферации в условиях in vitro, следовательно, Npm1 не является белком, строго необходимым для роста и пролиферации клеток. Интересно, что зародыши мышей Npm1−/− погибают позднее, чем зародыши с утратой функций рибосомных белков, что свидетельствует о важной, но не необходимой роли NPM1 в образовании рибосом[1].

NPM1 может выступать в роли молекулярных паттернов, связанных с повреждениями (англ. damage-associated molecular pattern, DAMP), или аларминов, для иммунной системы. Показана роль NPM1 в поддержании жизнеспособности невральных[en] и гематопоэтических стволовых клеток[1]. NPM1 имеет важное значение для функционирования и жизнеспособности зрелых неделящихся нейронов. Впрочем, несмотря на обильную экспрессию NPM1 в мозге, о его конкретных функциях в неделящихся нейронах известно мало[9].

Клиническое значение

NPM1 играет важное значение в развитии многих раковых заболеваний, причём он может играть как стимулирующую, так и подавляющую рост опухоли роль. Сверхэкспрессия NPM1 усиливает рост и деление клеток, вероятно, стимулируя транскрипцию рДНК, экспорт рибосомных субъединиц и репликацию ДНК в S-фазе. NPM1 может способствовать онкогенезу, мешая работе р53 через ARF. Как правило, уровень NPM1 в опухолевых клетках значительно выше, чем в нормальных. В частности, это характерно для таких опухолей человека, как рак щитовидной железы, мозга, печени и простаты. Важную роль в развитии опухоли может играть способность NPM1 к подавлению апоптоза и стимуляции репарации ДНК[1].

Разрушение гена NPM1 в результате транслокаций или гетерозиготных делеций у человека приводит к злокачественным гематопоэтическим преобразованиям, таким как острый миелоидный лейкоз (AML), анапластическая крупноклеточная лимфома[en] (ALCL), а также предзлокачественным миелодиспластическим синдромам (MDS). В ходе транслокаций N-концевой домен NPM1 пришивается к другим белкам, таким как киназа ALK[en], рецептор ретиноевой кислоты α[en] (RARα) и MLF1[en] при ALCL, AML и MDS соответственно[1]. При AML мутантная форма NPM1, обозначаемая NPMc+, содержит мутацию в экзоне 12, что приводит к замене остатка триптофана 288 на цистеин. В итоге NPMc+ теряет способность к ядрышковой локализации и перемещениям между ядром и цитоплазмой[9].

В клетках крови NPM1 выступает как гаплонедостаточный[en] опухолевый супрессор. Это означает, что утрата одной из аллелей NPM1 делает клетки на один шаг ближе к злокачественному перерождению, однако не показано, чтобы NPM1 подавлял гены, активирующие клеточный цикл, индуцировал апоптоз в ответ на повреждение клетки или вызывал задержку клеточного цикла при повреждениях ДНК, поэтому его нельзя назвать классическим супрессором опухолей. Скорее его можно назвать зависящим от окружения опухолевым супрессором, то есть ключевое значение в его работе имеют уровень экспрессии, локализация и другие нижестоящие белки, регулирующие клеточный цикл[1].

Как отмечалось выше, NPM1 чрезвычайно важен для нормального функционирования зрелых нейронов, поэтому он может быть задействован в развитии нейродегенеративных заболеваний[9].

Примечания

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Lindström M. S. NPM1/B23: A Multifunctional Chaperone in Ribosome Biogenesis and Chromatin Remodeling. (англ.) // Biochemistry research international. — 2011. — Vol. 2011. — P. 195209. — doi:10.1155/2011/195209. — PMID 21152184. [исправить]
2. ↑ 1 2 NPM1 nucleophosmin (nucleolar phosphoprotein B23, numatrin) [ Homo sapiens (human) ] (неопр.).
3. ↑ UniProtKB — P06748 (NPM_HUMAN) (неопр.).
4. ↑ Mitrea D. M., Grace C. R., Buljan M., Yun M. K., Pytel N. J., Satumba J., Nourse A., Park C. G., Madan Babu M., White S. W., Kriwacki R. W. Structural polymorphism in the N-terminal oligomerization domain of NPM1. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2014. — Vol. 111, no. 12. — P. 4466—4471. — doi:10.1073/pnas.1321007111. — PMID 24616519. [исправить]
5. ↑ Marasco D., Ruggiero A., Vascotto C., Poletto M., Scognamiglio P. L., Tell G., Vitagliano L. Role of mutual interactions in the chemical and thermal stability of nucleophosmin NPM1 domains. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 2013. — Vol. 430, no. 2. — P. 523—528. — doi:10.1016/j.bbrc.2012.12.002. — PMID 23232117. [исправить]
6. ↑ Scognamiglio P. L., Di Natale C., Leone M., Poletto M., Vitagliano L., Tell G., Marasco D. G-quadruplex DNA recognition by nucleophosmin: new insights from protein dissection. (англ.) // Biochimica et biophysica acta. — 2014. — Vol. 1840, no. 6. — P. 2050—2059. — doi:10.1016/j.bbagen.2014.02.017. — PMID 24576674. [исправить]
7. ↑ Bañuelos S., Lectez B., Taneva S. G., Ormaza G., Alonso-Mariño M., Calle X., Urbaneja M. A. Recognition of intermolecular G-quadruplexes by full length nucleophosmin. Effect of a leukaemia-associated mutation. (англ.) // FEBS letters. — 2013. — Vol. 587, no. 14. — P. 2254—2259. — doi:10.1016/j.febslet.2013.05.055. — PMID 23742937. [исправить]
8. ↑ Di Natale C., Scognamiglio P. L., Cascella R., Cecchi C., Russo A., Leone M., Penco A., Relini A., Federici L., Di Matteo A., Chiti F., Vitagliano L., Marasco D. Nucleophosmin contains amyloidogenic regions that are able to form toxic aggregates under physiological conditions. (англ.) // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. — 2015. — Vol. 29, no. 9. — P. 3689—3701. — doi:10.1096/fj.14-269522. — PMID 25977257. [исправить]
9. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Pfister J. A., D’Mello S. R. Insights into the regulation of neuronal viability by nucleophosmin/B23. (англ.) // Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.). — 2015. — Vol. 240, no. 6. — P. 774—786. — doi:10.1177/1535370215579168. — PMID 25908633. [исправить]
10. ↑ Proteins of Nucleus, 2013, p. 159.
11. ↑ Chiarella S., De Cola A., Scaglione G. L., Carletti E., Graziano V., Barcaroli D., Lo Sterzo C., Di Matteo A., Di Ilio C., Falini B., Arcovito A., De Laurenzi V., Federici L. Nucleophosmin mutations alter its nucleolar localization by impairing G-quadruplex binding at ribosomal DNA. (англ.) // Nucleic acids research. — 2013. — Vol. 41, no. 5. — P. 3228—3239. — doi:10.1093/nar/gkt001. — PMID 23328624. [исправить]
12. ↑ Zoughlami Y., van Stalborgh A. M., van Hennik P. B., Hordijk P. L.  Nucleophosmin1 is a negative regulator of the small GTPase Rac1 // PLoS One. — 2013. — Vol. 8, no. 7. — P. e68477. — doi:10.1371/journal.pone.0068477. — PMID 23874639. [исправить]
13. ↑ Poletto M., Lirussi L., Wilson D. M. 3rd, Tell G. Nucleophosmin modulates stability, activity, and nucleolar accumulation of base excision repair proteins. (англ.) // Molecular biology of the cell. — 2014. — Vol. 25, no. 10. — P. 1641—1652. — doi:10.1091/mbc.E13-12-0717. — PMID 24648491. [исправить]
14. ↑ The Nucleolus, 2011, p. 285.
15. ↑ Luo H., Sun Y., Wei G., Luo J., Yang X., Liu W., Guo M., Chen R. Functional Characterization of Long Noncoding RNA Lnc_bc060912 in Human Lung Carcinoma Cells. (англ.) // Biochemistry. — 2015. — Vol. 54, no. 18. — P. 2895—2902. — doi:10.1021/acs.biochem.5b00259. — PMID 25848691. [исправить]
16. ↑ Duan Z., Chen J., Xu H., Zhu J., Li Q., He L., Liu H., Hu S., Liu X. The nucleolar phosphoprotein B23 targets Newcastle disease virus matrix protein to the nucleoli and facilitates viral replication. (англ.) // Virology. — 2014. — Vol. 452-453. — P. 212—222. — doi:10.1016/j.virol.2014.01.011. — PMID 24606698. [исправить]
17. ↑ Liu C. D., Chen Y. L., Min Y. L., Zhao B., Cheng C. P., Kang M. S., Chiu S. J., Kieff E., Peng C. W. The nuclear chaperone nucleophosmin escorts an Epstein-Barr Virus nuclear antigen to establish transcriptional cascades for latent infection in human B cells. (англ.) // PLoS pathogens. — 2012. — Vol. 8, no. 12. — P. e1003084. — doi:10.1371/journal.ppat.1003084. — PMID 23271972. [исправить]

Литература

• Chaperones and Multitasking Proteins in the Nucleolus // Proteins of the Nucleolus / O’Day, Danton H, Catalano, Andrew. — Netherlands: Springer, 2013. — ISBN 978-94-007-5818-6. — doi:10.1007/978-94-007-5818-6.

• The Role of the Nucleolus in the Stress Response // The Nucleolus / Mark O. J. Olson. — New York: Springer, 2011. — ISBN 978-1-4614-0514-6. — doi:10.1007/978-1-4614-0514-6.